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肿瘤生物治疗研究进展

肿瘤生物治疗研究进展

 

生物治疗是应用生物技术对各种疾病(诸如恶性肿瘤、先天性遗传病、传染性疾病、心血管疾病、风湿免疫性疾病等)进行治疗的一种新的治疗手段。生物治疗研究范围非常广泛,主要包括基因治疗、免疫治疗(过继免疫治疗、疫苗治疗、抗体治疗、细胞因子治疗等)、抗血管生成治疗、干细胞治疗、诱导分化及凋亡、内分泌治疗等,下面主要就肿瘤基因治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗的现状和发展进行阐述。

1  肿瘤基因治疗

1.1 基因治疗发展概述  基因治疗是随着DNA重组技术的成熟而发展起来的,是以改变人的遗传物质为基的生物医学治疗技术,它是通过一定方式将人正常基因或有治疗作用的DNA顺序导入人体靶细胞去纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用

早期基因治疗的概念比较局限,仅指遗传缺失基因的修复,主要用于单基因遗传病的治疗。经过十几年的发展,如今基因治疗不单用于遗传缺失基因的修复,它也广泛用于治疗癌症、多基因疾病、传染性疾病、心血管疾病和作为基因标记。基因治疗针对的是疾病的根源——异常的基因本身,因而具有重大的医用价值和巨大的商业价值。

经过十几年的发展,基因治疗已取得一定的临床疗效。1990年,美国用ADA(腺苷酸脱氨酶)基因治疗了一位ADA基因缺陷导致严重免疫缺损的4岁女孩,这是世界上第一例基因治疗临床试验,致使世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮。目前基因治疗临床试验主要在美国开展,美国从1995年前后陆续成立了10大基因治疗公司,1999年约有30家基因治疗的专业公司,到2000年达到近100家,目前每年用于基因治疗上的总投资在10亿美元左右,估计到2010年基因治疗的市场将达到450亿美元左右,显示出良好的发展前景。一旦基因治疗产品被商业化推出,将带动一批基因治疗药物上市,基因治疗将迅速形成巨大的产业。

1.2  世界肿瘤基因治疗临床试验的现状  截止到2002年底,全世界批准的基因治疗临床试验方案达到了636个,病人数量3 496个。在所批准的基因治疗临床试验方案中,美国占了大多数,共有505个,占了总数的79.4%;其次是欧洲103个,占总数的16.2%;亚洲共有9个,仅占总数的1.4%。目前所有的基因治疗都处于临床试验阶段,在636个临床试验方案中,大多数处于Ⅰ期临床试验阶段,共有420个,占总数的66%;Ⅰ/Ⅱ期有134个,占总数的21.1%;Ⅱ期有73个,占总数的11.5%;Ⅱ/Ⅲ期和Ⅲ期分别只有5个和4个,总计占总数的1.4%

目前基因治疗主要集中在治疗肿瘤方面,癌症居基因治疗临床试验方案的首位,总共有403个临床试验方案,占总数的63.4%,几乎覆盖了大多数恶性肿瘤,包括神经、妇科、消化道、呼吸、皮肤、头颈部癌以及造血系统等恶性肿瘤,主要使用①组织相容性抗原,如HLA-B7治疗直肠癌;②肿瘤抑制基因,如Adp53治疗颈部肿瘤、非小细胞肺癌等,BRCA1治疗卵巢癌;③自杀基因治疗神经胶质细胞瘤、腺癌等;④细胞因子,如用IL-2治疗转移性的乳腺癌,用IL-7IL-12修饰的瘤苗可以增强抗肿瘤效应。有些肿瘤基因治疗临床试验已取得了一定的临床疗效。

1.3  我国肿瘤基因治疗现状  我国是世界上较早开展基因治疗基础研究和临床试验的国家,早在七十年代,吴?院士就提出了用基因治疗来防治遗传性疾病,1985年再次撰文指出基因治疗的重要目标是肿瘤。我国基因治疗临床试验基本与世界同步,1991年我国首次对B型血友病进行基因治疗临床试验,获得了一定的临床疗效。之后我国对多种重大疾病展开了基因治疗基础研究和临床试验,九五十五期间国家863973、国家自然基金等持续、大力度地对基因治疗研究和临床试验进行资助,经过近十几年的发展,在基因导入和基因治疗临床试验等方面都取得了很大进展,并建立了几个国家基因治疗示范基地。

在肿瘤基因治疗临床试验方面,我国目前已有重组腺病毒-p53抗癌注射液、TK基因治疗恶性脑胶质瘤、树突状细胞为基础的肿瘤体细胞治疗与基因治疗、白细胞介素-2基因工程胃癌细胞瘤苗、hsv-tk基因治疗肝癌几个基因治疗方案进入了临床试验阶段, 并建立了国家863计划生物领域病毒载体研发基地,主要开展腺伴随病毒载体用于治疗肿瘤的实验和临床试验研究。另外深圳市赛百诺基因技术有限公司研究开发的重组腺病毒-p53抗癌注射液(SBN-1)作为世界上第一个基因治疗药品于200310月经国家SFDA批准进入了试生产阶段,产生了巨大的社会效应,并将带来巨大的经济效应。目前我国还有2030个具有自主知识产权的基因治疗方案近23年内将进行临床试验。

1.4肿瘤基因治疗存在的问题  尽管基因治疗正逐渐为人们所接受,但是,近期美国有关部门和世界许多科学家指出基因治疗不应上得过快,原因就是从目前已有的方案和已进行的临床基因治疗疗效来看,虽然有些已取得了一定疗效,但由于存在现实和潜在的毒副作用,缺乏对照和对疗效量化的评判指标,无法作出肯定令人信服的结论。目前基因治疗还存在一些技术和伦理道德上的问题,主要表现为:①大多数治疗方案中目的基因只有一个且能用于治疗的基因很少;②基因治疗缺乏有效的靶向性;③基因转移载体的效率,导入基因的持续表达以及表达效率问题;④生殖细胞和体细胞基因治疗存在的伦理道德等方面的一些问题;⑤基因治疗的安全性问题,这也是目前基因治疗争论最为激烈的问题,比较典型的是1999年美国一名18岁的患鸟氨酸转甲酰酶缺乏症的病人死于基因治疗,主要是由于基因治疗对象选择有误及用药剂量过大;最近法国一位4岁小孩利用逆转录病毒基因治疗而患上白血病,再次引起人们对基因治疗安全性产生怀疑,这也是对基因治疗的重大打击,所以未来如何改造基因治疗载体,特别是解决逆转录病毒的安全性问题,使之更为安全而有效将成为未来基因治疗研究和临床试验的一大热点问题。

2  肿瘤免疫治疗

2.1 免疫治疗历史发展简述  免疫治疗的历史可以追溯到18世纪Jenner发现人体接种牛痘病毒后可以抵抗天花病毒的感染。这是生物学和医学发展史上的一个重大革命。自此以后,针对致病微生物,如病毒的预防性疫苗有了很大的发展。在18世纪的欧州,天花造成的死亡占全部死亡人数的10%,但到1977年,天花在全世界范围内已被消灭。

早期免疫治疗主要集中在感染性疾病的防治。随着人类疾病谱的变化,以及对机体免疫系统的深入认识,免疫治疗的范围扩展到慢性感染性疾病、自身免疫性疾病以及癌症。近二十年来,免疫治疗进展很快。在1982年,首次有人报道用单克隆抗体成功的治疗了人类的B细胞淋巴瘤。上世纪80年代至本世纪初,美国FDA陆续批准了IL-2IFN-aIFN-bIFN-g 用于治疗癌症、肝炎及多发性硬化。90年代初,成功分离出能被淋巴细胞识别的肿瘤抗原。1997年,FDA批准首个人源化单克隆抗体上市(daclizumab),同年,FDA又批准了首个治疗恶性肿瘤的单克隆抗体(rituximab)上市。2000年、2002年毒素偶联及放射性核素偶联的单抗(gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab tiuxetan)获准上市。到目前共有11个单克隆抗体获准上市,用于抗移植后排斥、自身免疫性疾病及癌症的治疗。另有400余种单抗正在进行临床试验。免疫治疗潜力巨大,本领域的研究方兴未艾。

2.2  免疫治疗应用现状  免疫治疗包括疫苗治疗、细胞因子治疗、抗体治疗等。疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗。长期以来,一直利用死疫苗或减毒活疫苗预防感染性疾病如伤寒、霍乱、麻疹、水痘、脊灰、乙肝等,这方面已经取得令人瞩目的成就,比如天花的绝迹。另外,脊髓灰质炎在我国也已经消灭。对慢性疾病疫苗的预防已经提上日程。例如,在人群中广泛接种乙肝疫苗后,人群肝癌发病率有所下降。这在我国台湾已得到证实。另外,HPV疫苗接种后降低宫颈癌发病率也有报道,显示出良好的前景。治疗性疫苗的应用是当今生物医学领域热点之一。据统计,美国注册登记的疫苗治疗方案有350个,其中与癌症有关的方案有175个,涉及多种不同实体肿瘤,以黑色素瘤、肾癌和乳腺癌居多。最近,端粒酶疫苗通过I期临床试验,可望成为一种广谱抗肿瘤疫苗。随着基础科学的发展,产生了cDNA文库血清学筛选技术(SEREX技术),MHCI分子结合肽片段的质谱分析,以及抗原肽表位的预测的新技术。在这些技术的基础上,已经得到了更多的肿瘤相关抗原。针对肿瘤抗原的疫苗治疗可以预计将会有更大的发展。

细胞因子是一类机体内的各种细胞合成和分泌的小分子多肽,它们能调节机体的生理功能,参与各种细胞的增殖、分化及凋亡。细胞因子参与自身免疫病、肿瘤、移植排斥、休克等疾病的发生和发展。1957年从病毒感染的细胞上清液中发现了第一个细胞因子——干扰素,证明其能够抑制病毒的复制。由于细胞因子含量低,纯化困难,限制了对其的研究。随着分子克隆技术的发展,细胞因子能在体外重组表达。克隆成功的细胞因子有数百种,有数十种重组细胞因子在进行临床研究,治疗肿瘤、感染、造血功能障碍等疾病,其中十余种重组细胞因子已被批准作为药物正式上市,成为临床上某些疑难病症的首选药物。可以说,细胞因子药物的研究与开发是医药生物领域最为成功和最引起重视的领域。已有十余种重组细胞因子药物批准上市,包括IFNaIFNgG-CSFGM-CSFEPOIL-2IFNbIL-11SCFEGFFGFTPO等。此外,IL-10IL-12TGFb等正在进行临床试验。IFNg可用于骨质疏松和慢性肉芽肿的治疗,IFNb批准用于多发性硬化,IFNa用于治疗毛细胞白血病、恶性黑色素瘤、滤泡性淋巴瘤和卡波西肉瘤。IL-2在免疫系统的激活中扮演了重要的角色,美国FDA批准其用于转移性肾癌、恶性黑色素瘤,在5%~10%的病人中可产生肿瘤的持久完全消退。

被动免疫治疗包括过继输入免疫活性细胞和抗体。白血病病人非清髓性化疗后过继输入同种异基因的淋巴细胞能降低复发。此外,癌症病人过继输入体外活化的自身淋巴细胞,配合化疗,能取得比单用化疗更好的效果。过继输入抗体近年来取得了很大的突破,前已述及。

总的来说,免疫治疗在感染性疾病的预防与治疗中取得令人瞩目的成就。人们希望把这些成就扩展到更广的领域。在对包括肿瘤在内的慢性疾病的防治中,免疫治疗还将有更大的作为。这需要我们对机体内的免疫系统有更深入的认识。

3  肿瘤抗新生血管生成治疗

3.1 肿瘤抗新生血管治疗概述  肿瘤的生长和转移是一个依赖于血管的过程,当肿瘤体积超过1mm32mm3时,维持其生长靠新生血管的生成。因而以新生血管为靶点对肿瘤进行生物治疗成为近年来的研究热点。肿瘤血管生成是由肿瘤血管生成因子(正调)和抗肿瘤血管生成因子(负调) 共同调控的,目前已发现20多种肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成因子,如VEGFTGFbFGFAngiogeninPDGF等因子促进新生血管生成,AngiostatinEndostatinVasostainTumstatinIL-12等因子可抑制新生血管生成。因此,这些因子和血管内皮细胞上的标记物都可设计为肿瘤抗血管生成治疗的靶点。

抗血管生成治疗与化疗和放疗相比有以下几个优点:①容易靶向血管;②肿瘤细胞不易产生耐药性;③肿瘤血管内皮细胞的有限损伤就可造成大量肿瘤细胞的生长抑制,不会对骨髓和造血器官产生毒性;④抗血管生成治疗可应用到很多中恶性肿瘤,具有广谱性。

一个理想的抗血管药应具有以下两个特点:①其靶点只表达于肿瘤组织的内皮细胞;②能有效地抑制新生血管的形成。

3.2 肿瘤抗新生血管治疗药物  80年代初,Folkman就提出了肿瘤生长依赖于新血管形成的理论假说,根据该假说,通过切断血管、断绝血供便可能阻断肿瘤生长。随后有关血管生成方面的研究和许多重要的肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成因子先后被发现,致使针对各种血管生成调节因子的靶向药物研究方兴未艾。目前主要以VEGFVEGFRMMPIntegrin等为靶点结合适量的化疗和放疗进行抗肿瘤新生血管治疗,近几年抗肿瘤血管药研究进展非常迅速,全世界大约有75种抗血管药物进入了临床试验阶段,大多数处于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验阶段,但至少有12种已进入或已完成了Ⅲ期临床试验,即将上市。

临床试验的抗肿瘤血管药主要围绕以下几个方面展开。

①直接抑制内皮细胞的药物:TNP-470(烟曲霉素衍生物)是第一个进入临床试验的抑血管药物,它对内皮细胞增殖和新生血管形成都具有强烈抑制作用,它与吉西他滨或顺铂联合使用,Ⅲ期临床用于宫颈癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等实体瘤治疗显示出了明显的抗肿瘤活性。老鼠试验发现内源性血管生成抑制因子——血管抑素(angiostatin)和内皮抑素(endostatin)都对肿瘤新生血管生成有强烈抑制作用,且没有发现耐药现象。令人兴奋的是,联合使用这两种抑制因子可以彻底根除小鼠体内的移植瘤。但这两种血管生成抑制因子进入了Ⅱ期临床试验阶段,只取得了很有限的疗效,表明动物试验与临床试验之间还是有较大差距。

②抑制血管生成因子活化的药物:血管生成因子在肿瘤发生与转移过程中起重要的作用,是肿瘤抗血管生成治疗的靶点。Genentech公司开发的人源VEGF单抗Bevacizumab可以直接封闭VEGF,作为抗肿瘤血管生成抑制剂已进入了Ⅱ/Ⅲ期临床试验,用于转移性直肠癌、转移性肾细胞癌、乳腺癌、头颈部癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的治疗,是一种广谱的抗肿瘤药物。另外还有SU5416(Ⅱ/Ⅲ期临床)可封闭VEGF-R,治疗多种恶性肿瘤;SU6668(Ⅰ期临床)可直接封闭VEGF-R2FGF-RPDGF-R的活性,用于多种晚期恶性肿瘤治疗;Thalidomide(Ⅰ//Ⅲ期临床)它可减少VEGFbFGFTNF等的表达,单独或结合少量化疗用于多种晚期转移性肿瘤的治疗。这些抑制血管生成因子活化的药物单独或结合适量化疗、放疗用于多种晚期转移性肿瘤的治疗,都有较好的抗血管生成和抗肿瘤作用。

③基质蛋白酶抑制剂: 基质蛋白酶(MMP)是一种蛋白水解酶,可使细胞外基质降解,它在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥关键作用。基质蛋白酶抑制剂(MMPI)可以通过抑制金属蛋白酶起到抗肿瘤生长与转移的作用。BMS-275291是一种MMPI,它与化疗联合使用Ⅱ/Ⅲ期临床试验用于晚期非小细胞肺癌的治疗;COL-3MMP2MMP9抑制剂(Ⅰ/Ⅱ期临床);AE-941MMP2MMP9MMP12抑制剂,它可以封闭VEGF和它受体的结合,Ⅱ期临床试验治疗多发性骨髓瘤,Ⅲ期临床试验用于肾癌和非小细胞肺癌的治疗。

④粘附分子/整合素抑制剂:肿瘤细胞的粘附性在肿瘤侵袭和转移中起着极为重要的作用。粘附分子如整合素可以促进肿瘤转移,另外它还可启动某些细胞逃逸机制抑制细胞凋亡。因此抑制了粘附分子/整合素的信号传导就可起到抗肿瘤作用。Vitaxin是一种抗avb3的单克隆抗体,Ⅰ/Ⅱ期临床试验用于治疗晚期直肠癌;EMD121974是一个抗avb3的小分子,进入了Ⅲ期临床试验,也有很好的疗效。

⑤机制不清楚或没有特异性机制的抗血管药物:除了以上几大类抗肿瘤药物外,异种血管内皮细胞疫苗可以诱导机体产生交叉免疫反应,产生抗肿瘤血管作用,动物试验表明异种血管内皮细胞既可对小鼠起到免疫保护作用,同时对肿瘤也具有治疗效果,异种内皮细胞疫苗还可打破免疫耐受对多种肿瘤具有治疗作用。

3.3  肿瘤抗新生血管生成治疗面临的问题和展望  关于肿瘤血管生成研究近年来进展很快,并取得了很多有价值的研究成果,针对多种血管生成因子和血管内皮细胞标记物设计了很多抗肿瘤血管生成药物,并有多种药物进入了临床研究阶段。可是在抗肿瘤血管生成药物临床试验中遇到了几个问题,主要有以下几个方面:

①如何确定临床试验所使用的最佳剂量和用药时间:因为抗血管生成治疗是一个长期、慢性的治疗过程,临床研究发现endostatin低剂量、持续给药比大剂量给药效果更好。不同的肿瘤对于给药剂量会产生不同的反应,如进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验的VEGF单抗Bevacizumab治疗晚期直肠癌时,使用5mg/kg剂量时对40%病人有效,而使用10mg/kg 剂量时只对24%病人有效;当用它治疗非小细胞肺癌时15mg/kg剂量比7.5mg/kg更有效。

②动物试验与临床试验的差异:如SU5416在动物试验和早期临床试验效果很好,当进入Ⅲ期临床试验时效果很差;angiostatinendostatin也一样,动物试验表明它们对肿瘤新生血管生成有强烈抑制作用,但后期临床试验都失败了。

③抗血管生成治疗如何与化疗、放疗及其他生物治疗进行有效结合:在动物模型试验中显示微血管内皮细胞是放疗作用的首要靶点,有研究表明如果放疗前先用angiostatin处理,放疗靶向损伤微血管内皮细胞作用将比单一的放疗效果更好。

④毒副作用:抗血管药物毒副作用主要表现为:形成血栓、出血、生殖/排卵/妊娠功能障碍、伤口愈合延迟等其他多种毒副作用。例如,SU5416在临床试验过程中发现19个病人中有8个产生血栓反应;Iressa在治疗非小细胞肺癌Ⅱ期临床试验中,疗效很好,但在美国有0.3%的病人合并严重的肺部疾病,其中大约1/3的病人因此死亡,而在日本有2%的病人合并严重的肺部疾病。

⑤微血管的标记和计数:在肿瘤血管生成研究中的结果差异,可能涉及到病理的筛选、样本的大小、随访时间的长短等因素,其中微血管的标记和计数最为重要,因此,在肿瘤血管生成研究中对微血管的标记和计数的全过程应采用规范、标准、客观的方法,只有这样才能得到可靠的数据资料和客观合理的结论。

⑥寻找新的内皮细胞标记物:新的内皮细胞标记物的发现对抗血管靶向治疗具有重要作用,目前主要技术有MicroarraySAGEphage displayproteomicsfunction genomic methodscDNA librarypeptide library等技术。

除了存在以上一些问题外,目前抗血管生成治疗还存在不少其他问题,如用抗血管生成治疗后,肿瘤细胞可以产生耐药性,停止用药后,肿瘤又开始复发生长,其疗效的综合评价有待于长期的临床观察,虽然目前抗血管生成治疗还处于实验室研究和临床试验阶段,还很难全面评价其临床应用价值,但随着血管生成和肿瘤发生机制的深入研究,以及抗血管生成药物不断开发和深入研究,可以乐观估计抗血管生成治疗将成为一种继化疗、放疗、免疫治疗后肿瘤新的治疗方法,在肿瘤治疗中会日益受到重视,发挥越来越大的作用,具有良好的发展前景。

 
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